陈依军/杨勇/张灿/王淑珍课题组合作在白血病靶标发现和治疗策略方面取得新进展

发布时间:2024-05-16 来源:永利娱高ylg060net 作者: 浏览次数:10

近日,陈依军/杨勇/张灿/王淑珍课题组合作分别在国际学术期刊eLife(中科院一区,Top期刊)和Journal of Nanobiotechnology(中科院一区,Top期刊)发表费城染色体阳性(Ph+)白血病靶标发现和基因治疗的研究成果,永利娱高ylg060net为论文第一单位。

Ph+白血病是致死率较高的血液系统恶性肿瘤,由表达BCR-ABL融合蛋白所导致,从抑制其酪氨酸蛋白激酶活性角度诞生了首个分子靶向药物伊马替尼。虽然已上市的数个酪氨酸激酶抑制剂能够显著改善Ph+白血病患者的预后,有效延长患者生存期,但复发、易产生耐药、病人不耐受等仍然是亟需解决的临床问题,迫切需要新的治疗策略。针对这些问题,从BCR-ABL蛋白稳定性的调控机制出发,发现骨架蛋白RAPSYN通过其NEDD8 E3连接酶功能介导了BCR-ABL蛋白的neddylation翻译后修饰,这种修饰在该癌蛋白表面形成了一层屏障,阻止了c-CBL E3连接酶介导的泛素化蛋白降解,增强了BCR-ABL蛋白的稳定性及其半衰期,从而促进疾病的发生与进展。研究成果以“RAPSYN-Mediated Neddylation of BCR-ABL Alternatively Determines the Fate of Philadelphia Chromosome-positive Leukemia”为题发表,博士毕业生赵梦亚、戴蓓英副研究员、博士生李晓东和博士生张艺新为本文共同第一作者,陈依军教授、杨勇教授和王淑珍副教授为本文共同通讯作者。

论文链接:https://elifesciences.org/reviewed-preprints/88375

接着,针对RAPSYN这一新颖靶标,将单链抗体片段anti-CD79B-scFv与纳米脂质颗粒表面偶联,再包埋递送siRAPSYN,特异性沉默RAPSYN基因,抑制BCR-ABL蛋白的Neddylation修饰,实现BCR-ABL的有效降解,从而发挥抑制Ph+白血病发生发展的作用,大幅延长了白血病模型动物的生存期。特别是,通过应用CD79B单链抗体片段,实现了血液循环系统中选择性靶向结合髓系白血病细胞,切实提高了广泛存在于各种组织的RAPSYN这一靶标的成药性。研究成果以“Targeted Degradation of Oncogenic BCR-ABL by Silencing the Gene of NEDD8 E3 Ligase RAPSYN”为题发表,博士生孙延紫为本文第一作者,陈依军教授、张灿教授和鞠曹云副研究员为本文共同通讯作者。

论文链接:https://doi.org/10.1186/s12951-024-02505-5

上述研究不仅阐明了RAPSYN与BCR-ABL的neddylation修饰以及Ph+白血病发生发展的密切关系,而且为TKI耐药Ph+白血病的治疗提供了基因治疗新策略。

以上工作得到了国家重点研发计划项目(2018YFA0902000)、国家自然科学基金项目(81872924、82002971)、多靶标天然药物全国重点实验室项目(SKLNMZZ202201)、永利娱高ylg060net“双一流高校”项目(CPU2022QZ014)的资助。

图1. RAPSYN介导的neddylation修饰与BCR-ABL蛋白稳定性的关系

图2. 基于RAPSYN为靶标的Ph+白血病基因治疗新策略

(供稿单位:生命科学与技术学院,撰写人:倪汉,审稿人:沈玲玲)


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